Gen: FMR1 , Locus: Xq27.3
OMIM 300624,
ORPHA: 908
ICD-10: Q99.2
ICD-11: LD55
Definicja
Choroba uwarunkowana jednogenowo (gen FMR1, Xq27.3) związana z ekspansją powtórzeń CGG (pełna mutacja, premutacja). Częstość występowania u płci męskiej 1:4 000, u płci żeńskiej 1: 8 000.
Zespół kruchego chromosomu X (ang. fragile X syndrome, FXS) jest najczęstszą, po zespole Downa, genetyczną przyczyną niepełnosprawności intelektualnej u ludzi. Pierwszą co do częstości, biorąc pod uwagę rodzinne występowanie niepełnosprawności intelektualnej.
Rozpoznanie FXS może zostać postawione na różnych etapach życia dziecka. Nie jest możliwe ani prenatalnie, ani zaraz po urodzeniu, o ile wcześniej zespół nie wystąpił w rodzinie. W przypadku rodzinnego obciążenia (obecność mutacji bądź premutacji genu FMR1 u kobiety w ciąży lub matki urodzonego dziecka), podstawą rozpoznania jest pozytywny wynik celowanego badania molekularnego.
Patogeneza
Objawy FXS wynikają z braku ekspresji białka FMRP w neuronach ośrodkowego układu nerwowego. Przyczyną owego deficytu jest epigenetyczne wyciszenie (metylacja) fragmentu pierwszego eksonu genu FMR1, zlokalizowanego na chromosomie X, zawierającego trójnukleotydowe powtórzenia CGG. U osoby posiadającej do 45 powtórzeń CGG, proces ekspresji genu FMR1 nie jest zaburzony, tym samym nie posiada ona objawów zespołu FXS. U osoby z liczbą powtórzeń CGG przekraczającej 200 – czyli osoby z mutacją – nie dochodzi do powstania mRNA, a co za tym idzie białka FMRP. Zakres powtórzeń CGG między 55 a 200 określany jest mianem premutacji – osoba będąca jej nosicielem nie ma objawów FXS, ale z uwagi na zaburzoną transkrypcję, posiada zwiększone ryzyko rozwoju w średnim wieku zespołu drżenia i ataksji (ang. fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS) bądź w przypadku kobiet, przedwczesnego wygasania czynności jajników (ang. fragile X-associated primary ovarian insufficiency, FXPOI). Z uwagi na fakt, że żadne z tych schorzeń nie dotyczy wieku dziecięcego oraz nie jest związane z zaburzeniami rozwojowymi, nie są one przedmiotem niniejszego opracowania.
Uszkodzenie genu, polegające na zwielokrotnieniu sekwencji repetytywnych (w przypadku genu FMR1 są to trójnukleotydowe powtórzenia CGG), nosi nazwę mutacji dynamicznej. Dziedziczenie mutacji dynamicznej nie ma charakteru mendlowskiego. Z racji posiadania jednego chromosomu X, a tym samym jednej kopii genu FMR1, chłopcy oraz mężczyźni z pełną mutacją prezentują objawy FXS. Dziewczynki, posiadające dwa chromosomy X, a co za tym idzie dwie kopie genu FMR1: kopię z mutacją oraz kopię prawidłową, w zależności od przebiegu procesu inaktywacji jednego z chromosomów X, mogą, ale nie muszą, prezentować objawów FXS – ma to miejsce u około połowy z nich.
Poradnictwo genetyczne
FXS jest dziedziczone w sprzężeniu z chromosomem X w sposób dominujący (XLD)
Ryzyko przekazania mutacji genu FMR1 swojemu potomstwu przez kobietę-nosicielkę wynosi 50% niezależnie od płci. Natomiast konsekwencje kliniczne różnią się w zależności od płci: chłopiec z mutacją ma zawsze objawy FXS, dziewczynka z mutacją ma ok. 50% ryzyka, że wystąpią u niej objawy FXS.
Mężczyźni z premutacją w genie FMR1 przekazują ją zawsze swoim córkom, ale nigdy synom. Oznacza to, że każda córka takiego mężczyzny, zwanego w języku angielskim „normal transmitting male”, będzie nosicielką premutacji, a żaden z jego synów nie będzie jej posiadać.
Odmiennie jest w przypadku kobiet, nosicielek premutacji. Podczas podziału mejotycznego w gametach żeńskich może dochodzić do ekspansji powtórzeń CGG w genie FMR1. Im większa liczba powtórzeń CGG u nosicielki premutacji, tym większe ryzyko osiągnięcia 200 powtórzeń u potomstwa. Szacuje się, że w przypadku przekazywania allelu premutacyjnego zawierającego nie więcej niż 70 powtórzeń CGG ryzyko przekształcenia się takiej premutacji w pełną mutację wynosi poniżej 20%, natomiast w przypadku przekazywania zmian obejmujących powyżej 80 powtórzeń CGG ryzyko to przekracza 80%. Tak więc ryzyko, że syn nosicielki premutacji będzie prezentował objawy FXS sięga 50%, natomiast ryzyko, że u córki ujawni się fenotyp FXS jest mniejsze i wynosi 15-30%.
Objawy kliniczne
Główne objawy; opóźnienie rozwoju psychoruchowego, hipotonia, niepełnosprawność intelektualna (od postaci lekkiej do znacznej), zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD), zaburzenie zachowania (nadaktywność, nadmierne pobudzenie, lęk, agresja), charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy, makroorchidyzm po okresie dojrzewania u płci męskiej. U osób płci żeńskiej obserwuje się łagodniejszy fenotyp. Kobiety dotknięte FXS mają zazwyczaj IQ w zakresie od granicznego do niskiego, ale w normie (średni IQ: 82). U większości kobiet występują z trudnościami w uczeniu się, połowa kobiet z FRXS spełnia kryteria niepełnosprawności intelektualnej, natomiast u 25% kobiet IQ wynosi poniżej 70.
U osób płci żeńskiej z FXS obserwuje się mniej problemów behawioralnych niż u mężczyźni, najczęściej opisuje się nieśmiałość i lęk społeczny. Resztkowa aktywność białka FMRP (białko wytwarzane przez FMR1) u kobiet jest związane z inaktywacją chromosomu X. U osób płci żeńskiej z FXS poziom białka FMRP może być w normie, jeżeli chromosom X z genem FMR1 bez mutacji jest preferencyjnie aktywowany, natomiast znacznie niższe poziomy białka FMRP notuje się, gdy chromosom X z prawidłowym genem FMR1 jest preferencyjnie inaktywowany.
Diagnostyka
Z uwagi na niespecyficzne objawy, w szczególności u niemowląt i małych dzieci, przesiewowe badanie w kierunku FXS (przesiewowe, czyli nie wystarczające do postawienia rozpoznania) zalecane jest u wszystkich dzieci z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego lub niepełnosprawnością intelektualną, chyba że obraz kliniczny sugeruje inną diagnozę. Dodatkowo, warto wykonywać badanie przesiewowe u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, u których stwierdza się cechy dysmorficzne bądź obciążony niepełnosprawnością intelektualną wywiad rodzinny (Tabela 1).
W następujących sytuacjach: braku wątpliwości przy rozpoznaniu klinicznym, dodatniego wyniku badania przesiewowego tudzież rodzinnego obciążenia premutacją/mutacją w genie FMR1 (oraz stwierdzenia na podstawie rodowodu i wykazanego pokrewieństwa możliwości nosicielstwa zmiany) należy wykonać badanie polegające na dokładnej analizie liczby powtórzeń w genie FMR1.
W niezwykle rzadkich sytuacjach (mniej niż 1%), objawy zespołu FXS uwarunkowane są mutacjami punktowymi bądź delecjami/duplikacjami w obrębie genu FMR1, co wymaga zastosowania zaawansowanych metod diagnostyki molekularnej.
Postępowanie terapeutyczne
W chwili obecnej brakuje leczenia przyczynowego czy leczenia celowanego dla FXS. Dziecko z FRAX zostać objęte programem wczesnego wspomagania umiejętności w zakresie:
- 1. motoryki małej i dużej,
- 2. mowy oraz porozumiewania się,
- 3. funkcjonowania adaptacyjnego.
W okresie przedszkolnej oraz wczesnoszkolnej edukacji, jednym z najważniejszych aspektów jest dostosowanie wymogów edukacyjnych do możliwości dziecka z niepełnosprawnością intelektualną. Pełne zrozumienie potrzeb, możliwości oraz ograniczeń osoby z FXS staje się realne w momencie postawienia rozpoznania. Pozwala to, w postępowaniu z dziećmi z FXS, na uwzględnienie dość unikalnego fenotypu behawioralnego. W pracy z nimi należy unikać nadmiernej stymulacji bodźcami słuchowymi i wzrokowymi. Hałas, migające światła, tłum mogą nasilać zaburzenia zachowania. Zarówno dzieci, jak i dorośli z FXS, reagują na zbyt dużą liczbę bodźców wycofaniem, bądź wręcz przeciwnie – nadruchliwością, nasileniem się zachowań repetytywnych oraz agresywnych. Jeżeli zawodzą metody oddziaływań pozafarmakologicznych (m. in. terapia behawioralna, terapia integracji sensorycznej), u dzieci z FXS stosuje się leki stosowane w leczeniu ADHD: metylofenidat lub atomoksetynę.
Wraz z wiekiem wzrasta ryzyko rozwoju zaburzeń psychicznych, w tym zaburzeń lękowych, depresji, samookaleczeń, zaburzeń snu. Lekami pierwszego rzutu w zaburzeniach afektywnych są selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI). Czasem, przy znacznie nasilonych objawach, stosuje się atypowe leki przeciwpsychotyczne, jak rysperydon lub arypiprazol, których skuteczność została udowodniona u osób z FXS. W przypadku zaburzeń snu początkowo stosuje się melatoninę, a w dalszej kolejności: klonidynę, trazodon lub kwetiapinę.
W przypadku problemów medycznych, również tych, które częściej dotykają dzieci z FXS (jak zapalenie ucha środkowego, refluks żołądkowo-przełykowy czy padaczka) postępowanie jest rutynowe.
Badania kliniczne
Obecnie prowadzonych jest na świecie ponad 20 badań klinicznych nad różnymi substancjami mającymi łagodzić bądź znosić poszczególne objawy FXS. Trwają intensywne badania nad wynalezieniem leczenia przyczynowego, czyli uwzględniającego molekularny mechanizm zespołu. Aktualnie jednak postępowanie u osób z FXS jest postępowaniem objawowym.
Ośrodki referencyjne i inne ośrodki zajmujące się opieką nad tą grupą chorych:
Poradnie Genetyczne w Polsce
Ośrodki referencyjne dla chorób rzadkich
Organizacje Pacjentów i ich Rodzin (w Polsce)
Przydatne linki
www.orpha.net - Orphanet: Fragile X syndrome
www.omim.org/entry/300624?search=frax&highlight=frax
Piśmiennictwo
Bardoni B., Mandel J.L., Fisch G.S. FMR1 gene and fragile X syndrome. Am J Med Genet., 2000, 97, 153-163.
Basuta K., Schneider A., Gane L. i wsp.: High functioning male with fragile X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Am J Med Genet., 2015, 167A, 2154-2161.
Gantois I., Popic J., Khoutorsky A. i wsp.: Metformin for treatment of fragile X syndrome and other neurological disorders. Annu Rev Med., 2019, 70, 167-181.
Hunter J.E., Berry-Kravis E., Hipp H. i wsp.: FMR1 disorders. (red. Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A. i wsp.: Genereviews®). Seattle 1993-2020.
Sitzmann A.F., Hagelstrom R.T., Tassone F. i wsp.: Rare FMR1 gene mutations causing fragile X syndrome: a review. Am J Med Genet., 2018, 176A, 11-18.
Wheeler A., Raspa M., Bann C., i wsp.: Anxiety, attention problems, hyperactivity and the aberrant behavior checklist in fragile X syndrome. Am J Med Genet., 2018, 164A, 141-155.
Visootsak J., Kidd S.A., Anderson T. i wsp.: Importance of a specialty clinic for individuals with fragile X syndrome. Am J Med Genet., 2016, 170A, 3144-3149.
Opracował: Prof.dr hab.n.med. Robert Śmigiel
Data opracowania: 20.09.2022